Fue el hijo mayor del maestro de obras Giovanni Simonetti, que había emigrado de Suiza. Su hermano menor era el teólogo Christian Ernst Simonetti. No se sabe nada sobre los primeros años de vida de Johann Wilhelm. El 28 de abril de 1711 se matriculó en la Universidad de Jena, pero pronto abandonó sus estudios de derecho para dedicarse a la música. Desde el 25 de octubre de 1711, Simonetti está registrado en Gera, desde 1712 como "Secretarius" en la capilla de la corte de Gera. Un viaje a Venecia y Lisboa, probablemente iniciado alrededor del cambio de año 1713/14, lo llevó a un encuentro con Gottfried Heinrich Stölzel.
El breve empleo de Simonetti en la orquesta de la corte de Hesse-Darmstadt podría estar relacionado con las festividades por la entrada del príncipe heredero del 28 de abril al 7 de mayo de 1717.

En 1718 Simonetti es verificable en Bayreuth. Aquí se casó el 14 de marzo de 1718 con la cantante Christiane Elisabeth viuda de Ernst y nacida Döbricht. Era hija de Daniel Döbricht  de Altenburg, quien se formó en la Ópera de Hamburgo en Gänsemarkt y había sido discantista desde el 9 de julio de 1681, y más tarde como contralto en el Weißenfelser Hof,  y la cantante Christine Elisabeth Grosse, hija del músico de cámara de Halle Samuel Grosse (teorbista bajo Samuel Scheidt). Su hermano fue Samuel Ernst Döbricht (1680-1751), yerno del compositor Nicolaus Adam Strungk. Sus tres hermanas Magdalena Elisabeth,  Justina Elisabeth y Johanna Elisabeth Hesse, también fueron cantantes conocidas de su época.

Desde principios de 1721, los Simonetti estuvieron comprometidos en el Principado de Brunswick-Wolfenbüttel. En febrero de ese año Madam. Simonetti apareció allí entre los participantes en Singspiel Heinrich 41 der Vogler ("Zweyter Theil") de Georg Caspar Schürmann. El calendario judicial publicado en el mismo año menciona en la sección Hochfürstl. Capell entre los cantores en primer lugar Señora. N. N. Simonettin. Primera cantante femenina en Fürstl. HoffCapell, entre los instrumentistas, también en primer lugar, el Sr. N. N. Simonetti, Concert-Meister. En 1726 escribió el libreto de la ópera de Schürmann Ludovicus Pius o Ludewig the Pious con Carl Heinrich Graun. La cooperación con Graun en Brunswick debe haber sido muy productiva, en 1773 Johann Joachim Christoph Bode todavía estaba escribiendo sobre la edad de oro de la capilla de Brunswick, ... los tiempos de Graune y Simonetti.

Aproximadamente desde 1737, la familia Simonetti se encontraba en las cercanías de la corte prusiana en Berlín, pero no trabajaba allí. Aparentemente, Simonetti dio lecciones de música en Berlín. El 19 de julio de 1740, Simonetti fue a Italia con Graun para reclutar cantantes e instrumentistas en nombre del rey de Prusia. Graun probablemente asumió los costos de Simonetti. Llevaron de Italia 4 castrados, 1 bajista, 1 tenor y 4 cantatrices. Graun regresó el 17 de octubre de 1740, mientras que Simonetti se quedó hasta la Navidad de 1740 y luego regresó a Berlín. En algún momento de los años siguientes, Simonetti terminó su trabajo como profesor de música en Berlín y se hizo cargo de la finca Booßen al noroeste de Frankfurt an der Oder, que estaba bajo la autoridad de la ciudad, como inquilino, donde murió de vejez a los 85 años de edad. Simonetti mantuvo sus nombres de pila en secreto durante toda su vida, solo podía ser identificado por una entrada en la libreta de direcciones de Wolfenbüttel de 1725.